Buparlisib più Fulvestrant nelle donne in postmenopausa con cancro mammario avanzato HER2-negativo, HR-positivo, in progressione durante o dopo l'inibizione di mTOR
L'attivazione della via PI3K/AKT/mTOR si verifica frequentemente nel cancro mammario resistente alla terapia endocrina.
Gli inibitori di mTOR approvati inibiscono efficacemente la crescita e la proliferazione delle cellule ma provocano la fosforilazione di AKT attraverso un percorso di attivazione di feedback, che potenzialmente porta alla resistenza agli inibitori di mTOR.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Buparlisib più Fulvestrant ( Faslodex ) in pazienti con cancro al seno avanzato che sono state pretrattate con terapia endocrina e inibitori mTOR.
BELLE-3 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di fase 3, che ha reclutato da 200 Centri in 22 Paesi donne in età postmenopausale di età uguale o superiore a 18 anni con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, HR-positivo, HER2-negativo, recidivato in seguito o durante la terapia endocrina e inibitori mTOR.
Le pazienti eleggibili sono state assegnate in modo casuale a ricevere Buparlisib orale ( 100 mg al giorno ) oppure placebo corrispondente a partire dal giorno 1 del ciclo 1, più Fulvestrant intramuscolare ( 500 mg ) nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e il giorno 1 dei successivi cicli di 28 giorni. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di malattia viscerale.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 nella popolazione di analisi completa.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento e almeno una valutazione di sicurezza post-basale.
Tra il 2013 e il 2016, 432 pazienti sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi Buparlisib ( n=289 ) o placebo ( n=143 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata significativamente più lunga nel gruppo Buparlisib rispetto al placebo ( 3.9 mesi vs 1.8 mesi; hazard ratio, HR=0.67; P unilaterale=0.00030 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti nel gruppo trattato con Buparlisib versus placebo sono stati elevati livelli di alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 63 su 288 pazienti, 22%, vs 4 su 140, 3% ), elevati livelli di aspartato aminotransferasi [ AST ] ( 51, 18%, vs 4, 3% ), iperglicemia ( 35, 12%, vs nessuno ), ipertensione ( 16, 6%, vs 6, 4% ) e affaticamento ( 10, 3%, vs 2, 1% ).
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 64 su 288 pazienti ( 22% ) nel gruppo trattato con Buparlisib rispetto a 23 su 140 ( 16% ) nel gruppo placebo; gli eventi avversi seri più frequenti ( che hanno interessato il 2% o più dei pazienti ) sono stati elevati livelli di aspartato aminotransferasi ( 6, 2%, vs nessuno ), dispnea ( 6, 2%, vs 1, 1% ) e versamento pleurico ( 6, 2%, vs nessuno ).
Decessi durante il trattamento sono avvenuti in 10 su 288 pazienti ( 3% ) nel gruppo Buparlisib e in 6 su 140 ( 4% ) nel gruppo placebo; la maggior parte dei decessi è stata causata da cancro mammario metastatico e 2 decessi sono stati considerati correlati al trattamento ( insufficienza cardiaca, n=1, nel gruppo Buparlisib e motivo sconosciuto, n=1, nel gruppo placebo ).
Il profilo di sicurezza di Buparlisib più Fulvestrant non supporta il suo ulteriore sviluppo in questa impostazione.
Tuttavia, l'efficacia di Buparlisib fornisce elementi a sostegno dell'uso degli inibitori PI3K più la terapia endocrina nelle pazienti con mutazioni PIK3CA. ( Xagena2018 )
DiLeo A et al, Lancet Oncol 2018; 19: 87-100
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